第764章 763.联系

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癌症免疫疗法，尤其是免疫检查点阻断(ICB)，彻底改变了肿瘤学。然而，只有有限数量的患者从免疫治疗中受益，一些最初对免疫治疗有反应的癌症最终会复发和进展。因此，一些研究调查了将免疫疗法与其他疗法相结合以克服对单一疗法的耐药性。最近，多项临床前和临床研究表明，肿瘤血管系统是免疫疗法是否会引发抗肿瘤反应的决定因素。因此，血管靶向可能是改善癌症免疫治疗结果的一种有前景的策略。成功的抗肿瘤免疫反应需要完整的“癌症-免疫循环”，包括T细胞启动和激活、免疫细胞募集以及识别和杀死癌细胞。

血管生成诱导剂，尤其是血管内皮生长因子（VEGF），可以干扰T细胞的活化、浸润和功能，从而打破“癌症-免疫循环”。连同免疫刺激调节的肿瘤血管重塑，VEGF介导的免疫抑制为联合免疫疗法与抗血管生成药物治疗实体瘤提供了坚实的治疗基础。随着最近具有里程碑意义的III期临床试验取得成功之后，免疫检查点抑制剂(ICI)与抗血管生成药物相结合的疗法已成为多种实体瘤的一线治疗方法，而此类组合在其他实体瘤中的疗效仍有待正在进行的研究验证。

在这篇综述中，根据临床前和转化研究的结果讨论了抗血管生成药物和癌症免疫疗法之间的协同作用。然后，讨论了随机临床试验的最新进展。由于最近的成功，包含ICI的组合是本次审查的重点，但也讨论了包含其他免疫疗法的组合。最后，我们试图定义将ICI与抗血管生成药物结合使用的关键挑战，以促进研究界内的协调和合作。

免疫检查点是进化上保守的分子，包括但不限于程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)，这是第一个发现的PD-1配体。它们是公认的抗肿瘤免疫抑制调节剂，在微调免疫反应中发挥重要作用。PD-1在许多免疫细胞上广泛表达，包括外周激活的T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、B淋巴细胞、单核细胞和特定的树突状细胞(DC)。除肿瘤细胞外，PD-L1还在肿瘤微环境(TME)中的多种细胞上表达，例如DC、巨噬细胞、髓源性抑制细胞(MDSC)、T细胞、内皮细胞和成纤维细胞。PD-1PD-L1复合物的结合通过细胞内信号通路抑制免疫细胞的活化，导致免疫细胞分泌抗体和细胞因子减少，T淋巴细胞耗竭，促进其凋亡，导致癌症免疫逃逸。

免疫检查点抑制剂(ICI)旨在阻断免疫检查点以“释放”强大的T细胞抗肿瘤反应。在过去十年中，纳武单抗和派姆单抗（两者都是抗PD-1单克隆抗体）等ICI的使用通过延长顽固性肿瘤患者的生存期，彻底改变了多种实体瘤的治疗。迄今为止，针对PD-1PD-L1信号通路的10种ICI已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗19种不同类型的癌症，包括组织不可知适应症。

尽管使用ICI观察到前所未有的持久反应率，但原发性耐药（癌症对ICI没有反应）和获得性耐药（癌症最初对ICI有反应，但最终复发和进展）阻止了大多数患者从治疗中受益。根据一项调查，估计高达87%的符合条件的患者对FDA批准的ICI没有反应。在一些临床试验中，一些常见癌症类型(晚期乳腺癌、前列腺癌和肝癌)对ICIs的反应频率较低。ICI耐药的一个关键原因是肿瘤操纵替代免疫抑制机制，从而逃避免疫清除。为了克服单一疗法的耐药性，一些研究人员研究了免疫疗法与其他疗法的结合。从单一疗法到联合疗法的转变是显着的，3674项正在进行的临床试验中有80%测试了评估PD-1PD-L1信号通路抑制剂的联合方案。

1971年，JudahFolkman提出了“抗血管生成”的概念，即为了临床获益而阻止血管生成。贝伐单抗是一种抗VEGF单克隆抗体，在一项具有里程碑意义的III期临床试验取得成功后，于2004年获得FDA批准用于治疗结直肠癌已经批准了十多种靶向VEGFVEGFR轴的药物，用于治疗一系列癌症。这些药物可分为两大类：蛋白质抑制剂和多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。虽然有效的抗血管生成治疗在阻止肿瘤生长方面具有公认的功效，但在某些情况下，由于代偿机制，它们无法通过单一疗法根除肿瘤。因此，抗血管生成剂与其他治疗策略相结合可能是必要的有效根除肿瘤;在这些策略中，靶向VEGFVEGFR轴已成为2020年最常见的联合治疗方式

通过与多个免疫细胞和内皮细胞上的受体结合，VEGF干扰了整个癌症免疫周期——从抗癌免疫的启动到T细胞的募集，再到识别和杀死癌细胞。VEGF限制了淋巴器官中成熟DC和幼稚T细胞的供应，因为它们可以分别抑制其祖细胞的成熟和分化。在肿瘤血管中，VEGF诱导CTL凋亡，使内皮细胞更倾向于免疫抑制细胞的肿瘤归巢。在肿瘤微环境中，VEGF通过促进抑制分子的表达，促进免疫抑制细胞的增殖和功能，抑制CTLs的细胞毒功能。

强大的抗癌免疫反应依赖于有效的癌症新抗原呈递来启动和激活幼稚T细胞。

癌症新抗原呈递的缺失和肿瘤特异性T细胞的缺失是导致癌症免疫疗法耐药的主要因素。T细胞的成功启动和激活受两个独立因素的影响：抗原呈递细胞的功能和具有肿瘤抗原特异性T细胞受体的初始T细胞的可用性。nnDCs是最有效的抗原呈递细胞，对抗肿瘤免疫的启动和放大做出了重大贡献。DCs可以分为两种功能状态，“成熟”和“未成熟”。未成熟的DC捕获TME中的抗原后，它们会移动到肿瘤引流淋巴结，并将MHCI类分子上捕获的抗原呈递给CD8+T细胞，从而引发和激活抗原特异性初始T细胞。同时，未成熟的DCs也逐渐成熟，其特点是共刺激分子表达上调，促炎细胞因子分泌增多。最早报道的抗血管生成因子的免疫抑制功能之一是肿瘤来源的VEGF抑制祖细胞DCs的成熟，这导致肿瘤引流淋巴结中癌症新抗原的呈递减少，从而有助于肿瘤逃避免疫。

与成熟DC相比，未成熟DC是更强大的Foxp3+调节性T细胞(Treg)诱导剂。最近有报道称VEGF通过VEGFR2-RhoA-cofilin1通路损害成熟DCs的免疫功能和迁移能力。功能失调的循环DC和成熟DC种群的减少与许多癌症中VEGF浓度升高有关，尤其是转移性恶性肿瘤。此外，据报道，VEGF可上调骨髓DC上PD-L1的表达，这可能会损害DC介导的T细胞启动和增殖。体外研究表明，通过贝伐单抗或索拉非尼抑制VEGF轴，可以恢复在VEGF存在下分化的DC的功能。因此，抗血管生成抑制剂的给药增加了淋巴结中T细胞启动和激活所必需的功能性DC。