第768章 768.祸首

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此外，B细胞似乎在不同的癌症和亚型中分布不均，而这些癌症和亚型是整个癌症免疫系统的重要组成部分。例如，B细胞在食管鳞状细胞癌(ESCC)和HCC中的浸润程度低于结肠癌(COAD)和皮肤黑色素瘤(SKCM)。一项头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)免疫景观研究显示，HPV+HNSCC富含更多的GCB细胞，而HPVHNSCC被更少的B细胞浸润，包含更多的pc或切换的MBCs，这可能是由于缺少CD4+Tfh细胞。然而，在一项关于非小细胞肺癌的研究中，相邻区域的B细胞富集量大于肿瘤区域，这可能与炎性细胞浸润有关。除了横向尺寸外，tilb的组成在肿瘤的纵向进展过程中也会发生变化，促进或抑制肿瘤的发展。早期CRC肿瘤中的B细胞最可能是表达肿瘤抑制因子的pre-B样细胞，而在晚期CRC肿瘤中，它们往往是pc。与原发性结直肠癌相比，肝转移灶中B细胞明显减少，可见免疫抑制在晚期NSCLC中B细胞减少，PCs增加，提示预后不良。在肝硬化患者中观察到体液免疫基因(如IGHG1)的表达增加，这表明在肿瘤形成前体液免疫的代偿性增加。因此，当体液免疫基因表达突然降低时，可能存在发生肿瘤的风险。

到目前为止，许多癌症的单细胞免疫谱已经被绘制出来，如黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和大肠癌，但它们主要集中在T细胞或MDSCs。泛癌的单细胞研究关注的是T细胞的异质性和功能，而不是B细胞，因为它们在TME中的数量较高。然而，B细胞作为适应性免疫的重要组成部分，由于其所占比例小，往往被忽视，这也是肿瘤免疫谱中缺失部分的原因。此外，不同分子亚型B细胞的差异性以及肿瘤发展过程中的动态变化，使得研究者需要对B细胞进行横向和纵向的研究，这在目前的研究中也是缺乏的。特别是在免疫治疗的研究中，需要从多个时间点采集样本，动态监测B细胞，观察治疗反应。

肿瘤中的B细胞亚群

通常，根据分化过程，B细胞可分为幼稚B细胞、MBCs和ASCs，它们在TME中各有不同的表型和功能(表2)。在绘制癌症免疫细胞图谱时，由于特定癌症中B细胞的比例较低，通常将其分为CD19+CD20+B细胞和CD138+SDC1+PC。针对TIL-B的scRNA-seq分析将这些细胞的尺寸降低到更高的分辨率，导致了更不同的B细胞群体。MBC通常分为交换式MBC(IGD-)和非交换式MBCS(IGD+)。此外，ASCs还可分为PC(CD138+)和浆母细胞(PBS)(CD138-)。依靠scRNA-seq平台，某些亚群还可以通过其高表达的特定基因来确定，而不是传统的B细胞分类。例如，滤泡B细胞(CD19+CD20+)，GCB细胞(LRMP+CD38+)，活化B细胞(CD71+CD10-Ki67+)和干扰素诱导的B细胞(IFITM1+IFI44L+)。综上所述，不同肿瘤中B细胞亚群的客观多样性和单细胞分析的主观个体化方法共同导致了TIL-B亚群定义的多样性。因此，对符合研究目的的B细胞进行适当而准确的定义，对研究人员提出了更高的生物学知识水平。

三级淋巴结构

TLS是位于肿瘤核心或边缘区域的淋巴细胞聚集，主要包括具有FDC的GC和具有成熟DC的T细胞区。TIL-B被APC和TFH细胞诱导分化，介导抗肿瘤功能，实现原位肿瘤破坏(图3)。由于TLS在抗原呈递、激活B细胞、增加细胞因子信号和促进肿瘤相关抗体释放方面的重要性，TLS对免疫反应的作用非常显著。在几项研究中，TLS已被证明与黑色素瘤患者、肺癌患者和乳腺癌患者的生存率呈正相关。有趣的是，肿瘤附近发炎区域的TLSS可能会促进某些癌症的转移和复发。TLS的定位方法主要依赖于H&&&&&&&&E和IHC，包括TLS相关标记物CD19CD20、CD3、DC-LAMP、CXCL1为检测TLS的抗肿瘤功能提供了更深层次的洞察力，突出了功能性B细胞亚群及其与其他细胞的合作在结构中产生和维持记忆和效应性抗肿瘤反应的关键作用。

Helmink等人对黑色素瘤新辅助ICB试验队列中的1760个B细胞进行分类，得出结论：TLS的存在与ICB的反应密切相关，可能是总体存活率较高的标志。与无应答者相比，应答者从基线开始有更丰富的B细胞浸润，这具有预测意义。此外，与无应答者相比，应答者的克隆计数和BCR多样性增加。值得注意的是，另一项黑色素瘤队列研究发现，TLS中的T细胞主要是CD4+T细胞，而不是CD8+T细胞，CD8+T细胞经历了抗原呈递并表达了生存分子bcl-2。因此，TLS结合CD8+T细胞的存在可能是预测这些患者的免疫反应和总存活率的最好标记物。

此外，Petitprez等人建立了基于TME的肉瘤免疫分类，发现E级(即免疫群体尤其是B系的高表达)患者对ICB的反应最好，存活率也最高。一个普遍的现象是，TLS丰富的肿瘤有更多的CD8+T细胞浸润。一个可能的解释是B细胞指导CD8+T细胞识别肿瘤新抗原。这些CD8+T细胞可以被预耗尽和PD-1+，这使得ICB在这些富含TLS的肿瘤中发挥作用。总之，TLS是ABC和CD8+T细胞产生抗肿瘤免疫的地方，它可以将免疫抑制的肿瘤转化为免疫原性的肿瘤，从而为ICBS创造了最大限度发挥抗肿瘤作用的机会。因此，通过靶向肿瘤血管的光等细胞因子结合免疫治疗来诱导TLS可能会延长患者的生存期。

记忆B细胞